Антигистаминные препараты (АГП) широко применяют в медицине и относят к первой линии терапии многих аллергических состояний. В дерматологии АГП также рекомендованы при различных заболеваниях. В последних клинических рекомендациях РОДВК (2015) применение АГП предписано при лечении таких аллергодерматозов, как крапивница, атопический дерматит, контактный дерматит и токсикодермия. АГП также рекомендованы в терапии герпетиформного дерматита, почесухи, многоформной эритемы, себорейного дерматита, розового лишая. Эти заболевания, несмотря на различия в патогенезе и клинических проявлениях, объединяет общий симптом — зуд. Зуд является важным симптомом не только многих дерматозов, но и целого ряда соматических нарушений. Болезни внутренних органов, паразитарные, заболевания нервной системы, медикаментозные и другие интоксикации также могут сопровождаться зудом. Зуд обусловливает появление расчесов кожи, которые могут воспаляться, что сопровождается дегидратацией кожи, присоединением вторичных инфекций. Это в свою очередь значительно ухудшает качество жизни больных, вызывает чувство депрессии и провоцирует суицидальные попытки [1, 2].

Зуд определяется как ощущение, вызывающее сознательное или рефлекторное желание расчесывания. Единой классификации зуда на сегодняшний момент нет. Основные причины зуда можно классифицировать как пруритосептивный кожный зуд, нейропатический и нейрогенный зуд, возникающий как следствие патологии нервной системы и нейрохимической активности, и психогенный зуд, развивающийся при бредовых состояниях.

Ощущение зуда, но не боли, прямо связано с кожей. В коже имеются свободные нервные окончания, которые являются прямыми сенсорами боли и зуда. По классификации Эрлангера—Гассера существует два типа сенсоров, проводящих сигнал зуда: волокна A и C типов [3]. Волокна типа A покрыты миелином и подразделяются на Aa, Аβ, Аg и Аδ подтипы, различающиеся размером (примерно 15, 6, 3 и 3 мкм соответственно) и скоростью проведения сигнала (примерно 100, 50, 25 и 12 м/с соответственно), из них только самые мелкие по размеру и медленные по скорости проведения сигнала Aδ-волокна задействованы в проведение сигнала зуда [3]. К Aδ-рецепторам по характеристикам близки немиелинизированные волокна типа С (1 мкм и 1 м/с), которые считаются основными проводниками зуда. Они также делятся на два типа: распознающие механические и тепловые сигналы (СМН) и нераспознающие их (СMi). Именно CMi отвечают на гистамин высвобождением нейропептидов, таких как субстанция Р, кальцитонин-ассоциированный пептид и другие, что приводит к васкулярной реакции и активации тучных клеток [4]. Кроме гистамина, медиаторами зуда в коже являются серотонин, алармины тимический стромальный лимфопоэтин (ТСЛП) и β-аланин, ферменты трипсин, триптазы, катепсины, калликреины, интерлейкин-31 (ИЛ-31) и другие гуморальные факторы [5, 6]. На аксонах нервных клеток имеется ряд рецепторов, чувствительных к медиаторам зуда, в частности Н₁-рецептор гистамина, PAR₂-рецепторы, взаимодействующие с ферментами, рецепторы к ТСЛП и ИЛ-31 и другие [5, 7—9].

В проведении сигналов гистамина, ферментов и ряда других медиаторов через нервные волокна участвует семейство сцепленных с G-белком рецепторов (G protein coupled receptors, GPCRs) [10]. Одним из наиболее описанных рецепторов зуда является Mrgpr (от Мas-related G protein–coupled receptor, где Mas относится к рецепторам к ангиотензину 1—7). Mrgprs (иногда обозначают как Mrg/SNSR) входит в семейство GPCRs, включающее более 50 белков у мыши и 10 — у человека, преимущественно экспрессированных на мелких нейронах спинных ганглиев и отсутствующих в центральной нервной системе и других тканях тела [11, 12]. Кроме Mrgprs, на нейронах экспрессированы PARs, гистаминовые Н₁-рецепторы, toll-подобные рецепторы (TLR), рецепторы к ИЛ-31, а также рецепторы, чувствительные к изменению потенциала (transient receptor potential subfamily, TRPV1/A1) и ряд других [13]. На мышиной модели показано, что рецепторы зуда и боли могут быть различными. Так, инактивация рецептора MrgprA3 отменяла формирование зуда в ответ на антималярийный препарат хлорокин, но не влияла на чувство боли [13—15]. Для человека таких данных пока нет. Считается, что низкий уровень сигнала через специфические рецепторы вызывает зуд, усиление сигнала подавляет зуд и вызывает чувство боли. Расчесывание усиливает сигнал, что приводит к снижению зуда за счет накопления болевого сигнала и активации Bhlhb5+ нейронов, подавляющих зуд [15, 16].

Зуд связан с продукций гуморальных факторов, спектр которых различен при разных заболеваниях.

Атопический дерматит (АтД) является дерматозом, при котором основным симптомом и важным диагностическим критерием, характеризующим заболевание, является зуд. Кожа контактирует с большим количеством патогенов и экзогенных веществ, подвержена физическим и химическим воздействиям, что требует значительной плотности нервных окончаний. В 1 см² кожи находится порядка 300 чувствительных окончаний, связанных афферентными волокнами со спинным и головным мозгом. Показано, что у лиц с АтД плотность нервных окончаний выше, чем у здоровых доноров [17, 18]. Результаты экспериментов на мышах показали, что собственно повышение плотности в коже нервных окончаний не приводит в зуду. Так, у мышей NC/Nga, имеющих высокую плотность нервных окончаний в коже, не наблюдали АтД-подобного зуда [19]. Аналогичные результаты получены и в других моделях. По-видимому, повышение плотности нервных окончаний в коже больных АтД является не предрасполагающим фактором, а возникает как результат нарушения целостности кожного покрова, что ассоциировано с повышенным ростом как эпидермиса, так и нервных окончаний в коже. Известно, что повышение иннервации кожи вызвано дисбалансом продукции факторов элонгации и ограничения роста аксонов, продуцируемых кератиноцитами [20].

АтД относится к атопической триаде (АтД, аллергические риноконъюнктивиты, атопическая бронхиальная астма) и возникает в результате сочетанного влияния факторов окружающей среды и генетической предрасположенности [21]. У 30% больных АтД наблюдается дефект кожного покрова и сниженная экспрессия белка филаггрина (от Filamen Aggregating Protein), участвующего в формировании верхнего плотного рогового слоя эпидермиса [22]. У детей, имеющих одного или двух родителей с аллергией, предрасположенность к атопическому процессу составляет 50 и 80% соответственно [23]. У 10—30% АтД провоцируется пищевыми продуктами — яйцами, молоком, арахисом, соей, пшеницей [24].

Дефект кожного барьера снижает влажность и прочность кожи и способствует проникновению различных ирритантов. При АтД наблюдается активация Т-хелперов 2-го типа (Тх2), продуцирующих ИЛ-4, ИЛ-5, ИЛ-13 при обострении, а также цитокины Тх1, интерферон-γ и ИЛ-12 при хроническом течении [25]. Вызванный цитокинами зуд обусловливает расчесывание кожи и выброс кератиноцитами фактора некроза опухоли и провоспалительных цитокинов ИЛ-1 и ИЛ-6. В коже больных АтД снижена продукция антимикробных пептидов β-дефензинов и кателицидина, что приводит к повышенной колонизации кожи Staphylococcus aureus у 90% больных. Результаты последних исследований MeDALL, объединивших 44 научных работы и включивших 44 тыс. детей от рождения и до 20 лет, показали, что формирование IgE наблюдается только у 38% больных, а в остальных случаях аллергические реакции опосредованы другими механизмами [26]. Таким образом, зуд при АтД может быть вызван разными факторами.

Контактный дерматит (КД) является одной из разновидностей аллергической реакции I типа, опосредованной формированием антител IgE к веществам, входящим в состав различных изделий или средств бытовой химии, имеющим контакт с кожей. Наиболее известна аллергия на перчатки из латекса, шампуни, некоторые мази и т. д. Механизм аллергизации опосредован формированием Тх2 и продукцией IgE. Соответственно зуд при КД вызван высвобождением гистамина.

Крапивница характеризуется зудом, волдырями, иногда отеком Квинке, может быть острой и хронической. Основными эффекторами крапивницы являются тучные клетки, секретирующие ряд факторов, из которых основным является гистамин [27]. При крапивнице антитела IgE часто не регистрируют. Дегрануляция тучных клеток может быть спровоцирована различными физическими и химическими факторами (холод, свет и т. д.). Соответственно первой линией терапии являются АГП.

Токсикодермия возникает при попадании аллергена в кожу гематогенным путем, при этом аллергическая реакция наблюдается не только в коже, но и во всем организме. Примерами токсикодермии являются синдромы Стивена—Джонсона и Лайела, мультиформная эритема, эпидермальный некролиз и др. Токсикодермия является системным заболеванием, формирующимся по I (IgE-опосредованному) или IV (IgG-опосредованному) типам [28]. Из-за системного характера реакции требуется использование системной терапии. Часто наблюдаются реакции на сульфаниламиды, антибиотики, барбитураты, витамины. Реже возникает алиментарная токсикодермия, вызванная пищевыми продуктами и добавками. При легких формах IgE-опосредованной токсикодермии кожные проявления можно купировать АГП. Предпочтительным является элиминация агента, вызвавшего токсикодермию.

Гистамин (имидазолил-2-этиламин) — это биогенный амин (C5H9N3), образующийся в организме из гистидина при декарбоксилировании гистидиндекарбоксилазой. Гистамин входит в состав гранул тучных клеток, эозинофилов и базофилов в виде комплекса с гепарином. Свободный гистамин быстро окисляется под действием гистаминазы. В состав гранул входит также ряд других медиаторов зуда — серотонин, лизанды TLR, ИЛ-31 и др. Гистамин в организме человека выполняет ряд физиологических функций, играет роль нейротрансмиттера и участвует во многих патобиологических процессах воспалительного характера. Гистамин стимулирует секрецию слизистой оболочки носа, способствует сокращению гладких мышц бронхов и кишечника. Гистамин вызывает гиперемию тканей, дилатацию мелких кровеносных сосудов, повышение сосудистой проницаемости для воды, белков, нейтрофилов, воспалительный отек и зуд. При аллергических заболеваниях и любых патологических процессах с выраженным воспалительным компонентом уровень гистамина в организме всегда повышен. Это показано при хронических инфекционно-воспалительных заболеваниях органов дыхательного и урогенитального трактов, острых респираторных вирусных инфекциях, гриппе. При этом суточное количество гистамина в моче при гриппе примерно такое же, как и при обострении аллергических заболеваний. Следовательно, патогенетически обоснованным и клинически полезным шагом является снижение активности гистаминовой системы в условиях ее повышенной активности. Принципиально подавить гистаминергическую активность организма можно либо через уменьшение количества свободного гистамина (торможение синтеза, активация метаболизма, торможение высвобождения из депо), либо через блокаду сигналов гистаминовых рецепторов.

Существует четыре типа гистаминовых рецепторов, обозначаемых H1, H2, H3 и Н4, выполняющих различные функции и распределенных в организме в зависимости от их функций. Так, Н1-рецепторы экспрессированы на гладких мышцах, эндотелиальных клетках сосудов, на постсинаптических мембранах нервных клеток ЦНС. Н2-рецепторы экспрессированы преимущественно на париетальных клетках желудка, где контролируют выброс желудочного сока. Н3-рецепторы экспрессированы на пресинаптических мембранах нервных клеток, где регулируют выброс нейромедиаторов ацетилхолина, серотонина, норадреналина, γ-аминомасляной кислоты и т. д. Н4 были открыты в 2000 г. [29, 30]. Эти рецепторы экспрессированы на клетках костного мозга, лейкоцитах, эпителии различных органов. Данный вид рецепторов участвует в хемотаксисе клеток, выбросе нейтрофилов из костного мозга, воспалительных реакциях, в том числе аллергических [30, 31]. В аллергических реакциях участвуют Н1, Н2 и Н4-рецепторы гистамина. Одним из наиболее значимых механизмов снижения активности гистаминовой системы является блокада сигналов гистаминовых рецепторов.

Механизм действия АГП основан на блокаде связывания гистамина с рецептором Н1, экспрессированном на поверхности эндотелиальных клеток. Современные антигистаминные препараты имеют более высокое сродство к Н1-рецептору, что приводит к преимущественному связыванию рецептора с препаратом, а не с гистамином. Основной мишенью действия АГП является блокада воспалительного процесса, вызванного связыванием антител IgE с аллергеном. В результате действия АГП снижается зуд и отек.

Согласно классификации, принятой Европейской академией аллергологов и клинических иммунологов, все АГП подразделяются на два поколения в зависимости от их влияния на ЦНС. H1-антагонисты I поколения проникают через гематоэнцефалический барьер (ГЭБ) и могут как стимулировать, так и подавлять работу ЦНС. При приеме АГП I поколения, помимо седативного эффекта, отмечается влияние на когнитивные функции. Значимым отличием АГП II поколения является отсутствие седативного действия, так как препараты этой группы не проникают через ГЭБ. К важным показателям эффективности АГП относятся объем распределения, занятость Н1-гистаминовых рецепторов, скорость наступления эффекта и селективность в отношении Н1-рецепторов. При приеме АГП I поколения отмечаются кратковременный эффект, быстрое развитие тахифилаксии, низкая избирательность действия. Препараты этой группы, помимо гистаминовых Н1-рецепторов, блокируют рецепторы ацетилхолина, адреналина, серотонина, дофамина и ионные каналы, вызывая множество побочных эффектов: тахикардию, сухость слизистых оболочек, повышение вязкости мокроты. В отличие от АГП I поколения АГП II поколения практически не проникают через ГЭБ и не вызывают седативного эффекта. АГП II поколения способны селективно блокировать H1-рецепторы, быстро оказывать клинический эффект на протяжении 24 ч, практически не вызывают тахифилаксию и имеют высокий профиль безопасности. Безопасность АГП зависит также от их метаболизма в печени. При приеме препаратов, которые не метаболизируются в печени, нет опасности лекарственного взаимодействия, т. е. эффективность не зависит от сопутствующей терапии, а максимальная концентрация достигается в кратчайшие сроки, что обеспечивает быстрое наступление терапевтического эффекта.

Особое место среди препаратов II поколения занимает левоцетиризин. Наряду со всеми преимуществами неседативных АГП, левоцетиризин обладает не только высокой селективностью к Н1-рецепторам, но и самым быстрым и длительным антигистаминным эффектом при однократном приеме в день. Преимуществом левоцетиризина является отсутствие метаболитов, что обеспечивает возможность его сочетания с другими препаратами. Отмечается высокая приверженность больных лечению за счет высокого профиля безопасности препарата и возможности его длительного приема. Так, в исследовании M. Ferrer и соавт. [32] проведен анализ выбора АГП при терапии аллергодерматозов различного генеза у детей 2—12 лет методом анкетирования родителей. Оценивали удовлетворенность АГП, используемыми в настоящее время, а также намерение родителей в будущем продолжать данную терапию. Показатели удовлетворенности родителей эффективностью и переносимостью терапии АГП были первичными результатами исследования, показатели удовлетворенности врачей — вторичными, оценка родителями влияния АГП на сон и успеваемость в школе их ребенка, а также готовность родителей и врачей использовать/рекомендовать тот же АГП в будущем были третьей целью исследования. В общей сложности в исследование был включен 4581 пациент; 67% из них имели аллергический ринит, 15% — крапивницу, 33% — астму, 18% — АтД, 5% — пищевую аллергию, 2% — лекарственную гиперчувствительность. Было однозначно показано преимущество АГП II поколения. Левоцетиризин (n=2339) и фексофенадин (n=42) показали лучшую эффективность, переносимость, глобальное удовлетворение, меньше влияли на способность ребенка функционировать в школе, на качество сна. Кроме того, более 97% родителей и врачей указали на свое желание продолжать или рекомендовать использование левоцетиризина в будущем [32].

Применение Н1-блокаторов является стандартом при лечении аллергических заболеваний и терапией первой линии при хронической идиопатической крапивнице легкой и средней степени. Данные вещества являются обратными агонистами Н1-гистаминовых рецепторов: в результате их приема уменьшаются зуд, сосудистая проницаемость, кожные высыпания. АГП II поколения рекомендованы в качестве базовой терапии первой линии при острой и хронической крапивнице. Назначение H1-гистаминоблокаторов I поколения в терапии крапивницы в настоящее время ограничено из-за их низкой эффективности и риска побочных эффектов (седация, антихолинергические эффекты, расстройства сна и т. д.) и показано только в ряде исключительных случаев.

Антагонисты H1-гистаминовых рецепторов широко применяют для лечения зуда при АтД (степень рекомендации 1, уровень доказательности B) в целях улучшения качества жизни пациентов путем ингибирования сосудистых и неврологических эффектов. Так, в ходе рандомизированного плацебо-контролируемого параллельного исследования, включившего 510 детей с АтД, показана эффективность левоцетиризина в купировании высыпаний и зуда [33, 34].

АГП эффективны также при крапивнице. В обзоре Sharma и соавт. проведен анализ баз данных Cochrane Skin Group Specialised Register, CENTRAL, MEDLINE, EMBASE и PsycINFO, включивших 9759 участников: сравнивалась эффективность АГП при крапивнице. Среди известных АГП левоцетиризин был эффективен в дозе 5 и 10 мг при относительно длительном приеме; в дозе 20 мг — при использовании коротким курсом [35]. При сравнении эффективности левоцетиризина и дезлоратадина в дозах 2 и 5 мг обнаружена лучшая эффективность левоцетиризина (р<0,02).

Влияние Н1-антигистаминных средств на зуд варьирует у пациентов с АтД и отличается от эффектов крапивницы, которая лучше отвечает на АГП, что связано с более сложным механизмом патогенеза АтД. В настоящее время проводятся исследования II фазы эффективности Н4-гистаминоблокаторов. Результаты показали, что Н4-антагонист JNJ-39758979 также подавляет зуд, но и его действие не полностью эффективно [36].

В основных международных документах EADV (2012) и AAD (2014), РОДВК (2015) рекомендовано кратковременное прерывистое применение седативных АГП при лечении пациентов АтД [37]. Терапевтическая ценность АГП I поколения заключается, главным образом, в их седативных свойствах за счет нормализации ночного сна и уменьшения интенсивности зуда.

Другую точку зрения высказывают многие исследователи, которые поддерживают терапию АГП при АтД, и рекомендуют препараты этой группы в качестве адъювантной терапии в комбинации с противовоспалительными препаратами (топические стероиды, ингибиторы кальциневрина) и увлажняющими средствами. В работах ряда японских авторов показано, что АГП уменьшают зуд, связанный с AтД, понижают класс кортикостероидов для наружного применения [38—40]. Переход к топическим кортикостероидам более низкой степени активности приводит к уменьшению возможности развития побочных эффектов, что значительно повышает комплаентность лечения [40].

В ряде последних исследований [41—45] показано, что седативные и неседативные АГП II поколения показывают одинаковую противозудную эффективность при лечении больных АтД. Отсутствие антихолинергических воздействий, незначительная частота встречаемости нежелательных реакций, таких как сонливость, недомогание и ухудшение работоспособности, свидетельствуют о преимуществах АГП II поколения.

Можно отметить еще один фактор, который позволяет говорить о преимуществе использования в лечении АтД неседативных АГП. АтД часто сочетается с другими заболеваниями аллергической природы. Это является еще одним важным показанием в пользу выбора неседативных АГП. Неседативные АГП рекомендуются в качестве стандартного лечения АтД при наличии крапивницы или других атопических состояний (аллергический ринит и/или конъюнктивит) [41, 42].

Недавно в РФ появился левоцетиризин под торговым названием Аллервэй (компания «Д-р Редди’с Лабораторис Лтд.», Индия), доступный в виде таблеток в дозировке 5 мг, рекомендованных к применению у детей с 6 лет, подростков и взрослых для лечения симптомов аллергического ринита, крапивницы и других аллергических дерматозов, сопровождающихся зудом и высыпаниями [46].

Аллервэй, являясь АГП последнего поколения, обладает рядом преимуществ. Он оказывает мощный антигистаминный эффект за счет самого высокого среди АГП II поколения сродства с Н1-рецепторами и низкого объема распределения [47, 48]; начинает действовать уже через 12 мин [49]; обеспечивает стойкий эффект на 24 ч при приеме 1 раз в день [46]; безопасен при длительном применении [50]. На основании результатов исследования биоэквивалентности было сделано заключение, что препарат Аллервэй биоэквивалентен оригинальному препарату левоцетиризина (ксизал). Оба средства продемонстрировали удовлетворительный профиль безопасности, каких-либо различий в частоте и виде нежелательных побочных реакций не обнаружено.

АГП рекомендованы в качестве адъювантной терапии для лечения зуда при АтД в комбинации с противовоспалительными препаратами и эмолентами. При выборе АГП предпочтение отдается группе неседативных препаратов. Неседативные АГП рекомендуются в качестве стандартного лечения АтД при наличии крапивницы или других атопических состояний. Аллервэй (левоцетиризин) обладает высокой эффективностью, безопасностью, оптимальным фармакоэкономическим индексом, обеспечивающим терапию с гарантированным качеством для большего числа пациентов.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

¹e-mail: matushevskaya@mail.ru
²e-mail: office@ibch.ru